k8凯发(中国)天生赢家·一触即发

　　多年来ღ◈★✿★，无数科研工作者都在试图揭开AD发病及发展机制的“神秘面纱”ღ◈★✿★，也在探索最有效ღ◈★✿★、最先进的治疗方法ღ◈★✿★。那么ღ◈★✿★，近期的中国学术界又有何新进展呢？

　　大脑是人类在长期进化中发展起来的最为重要的思维和意识器官ღ◈★✿★，对大脑疾病的自我认识从古至今备受关注ღ◈★✿★，也是目前全球热门的“脑科学”ღ◈★✿★。阿尔茨海默症（AD）就是当下大众最为关注的大脑病变ღ◈★✿★。

　　在组织病理学上ღ◈★✿★，AD的特征是脑中存在细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结ღ◈★✿★。尽管过去几十年ღ◈★✿★，全球的科学家们一直致力于攻克ADღ◈★✿★。然而ღ◈★✿★，时至今日ღ◈★✿★，已有20年时间没有治疗AD的新药问世了ღ◈★✿★。科学家们历经无数次尝试ღ◈★✿★，试图找寻AD的新药ღ◈★✿★，但多项针对β淀粉样蛋白的临床试验均以失败告终ღ◈★✿★。AD成为仅次于癌症的致死性脑病ღ◈★✿★，是最令科学家费解的疑难问题ღ◈★✿★，也让普通百姓倍感纠结ღ◈★✿★，或许大家都存在这样的担忧——随着年龄的增长ღ◈★✿★，我会成为一名AD患者吗？

　　因此ღ◈★✿★，多年来ღ◈★✿★，无数科研工作者都在试图揭开AD发病及发展机制的“神秘面纱”ღ◈★✿★，也在探索最有效ღ◈★✿★、最先进的治疗方法ღ◈★✿★。那么ღ◈★✿★，近期的中国学术界又有何新进展呢？

　　γ-分泌酶是AD发病过程中的重要致病分子ღ◈★✿★。小分子γ-分泌酶调节剂(GSMs)可特异地抑制Aβ42产生而不影响其他位点和底物切割,已经成为AD药物开发有前途的策略之一ღ◈★✿★。2020年9月2日ღ◈★✿★，纪念斯隆·凯瑟琳癌症研究中心来自中国的学者李月明在Nature杂志在线发布了一项新研究ღ◈★✿★，该研究开发了一种“无偏见”的化学生物学方法ღ◈★✿★，使用GSMs鉴定γ-分泌酶调节蛋白1,2ღ◈★✿★。

　　研究人员通过使用E2012 BPyne GSM探针ღ◈★✿★，鉴定出了一种与AD发病有关的调节蛋白——先天免疫系统反应蛋白IFITM3凯发K8国际首页ღ◈★✿★。IFITM3具有广泛的抗病毒活性ღ◈★✿★，可作为先天免疫应答中抵抗感染的第一道防线ღ◈★✿★。

　　而在这项工作中ღ◈★✿★，研究人员发现ღ◈★✿★，IFITM3可作为γ-分泌酶复合物的一部分ღ◈★✿★，上调γ-分泌酶活性以产生Aβღ◈★✿★，而细胞中IFITM3的敲低和敲除（KO）将减少γ-分泌酶活性ღ◈★✿★，KO细胞中IFITM3的重新表达完全恢复了这种活性ღ◈★✿★。其次ღ◈★✿★，IFITM3表达随着衰老和FAD突变而增加ღ◈★✿★，IFITM敲除可以降低5XFAD小鼠中的γ-分泌酶活性和斑块沉积ღ◈★✿★；一部分迟发性AD（LOAD）患者具有较高水平的IFITM3蛋白ღ◈★✿★，并表现出较高的γ-分泌酶活性以产生Aβ老崔出击凯发K8国际首页ღ◈★✿★。此外ღ◈★✿★，IFN-γ可处理诱导原代神经元培养物中的IFITM3表达ღ◈★✿★，并直接增强γ-分泌酶活性ღ◈★✿★，其他促炎细胞因子IL-6和IL-1β在人星形胶质细胞（Aβ的另一来源）中诱导IFITM3表达ღ◈★✿★，导致γ-分泌酶活性增加凯发K8国际首页ღ◈★✿★。最后ღ◈★✿★，该研究证明了IFITM3靠近γ-分泌酶的活性位点ღ◈★✿★，这是第一个被活性定点抑制剂标记的γ-分泌酶调节蛋白ღ◈★✿★。这些抑制剂用于鉴定γ-分泌酶ღ◈★✿★。

　　简而言之ღ◈★✿★，这项工作揭示了神经炎症调节γ-分泌酶活性并因此影响Aβ产生的独特机制ღ◈★✿★。IFITM3作为一种免疫开关ღ◈★✿★，可以增加γ-分泌酶活性和Aβ产生的抗微生物活性ღ◈★✿★，可能导致增加老年痴呆症的风险凯发K8国际首页ღ◈★✿★。此外ღ◈★✿★，这项工作首次确定了LOAD亚群ღ◈★✿★，这对于了解该疾病的具体机制和开发精确药物治疗非常有价值ღ◈★✿★。这项工作还为研究γ-分泌酶调节蛋白在不同生理和病理条件下对γ-分泌酶的调节开辟了新途径ღ◈★✿★。

　　因此ღ◈★✿★，IFITM3可以作为一个值得考虑的生物标志物和药物靶标ღ◈★✿★，在对迟发型阿尔兹海默症病人的分类中可以起到很好的区分ღ◈★✿★，并为其制定个性化治疗ღ◈★✿★。

　　有毒聚集的淀粉样β积累是AD的关键致病事件老崔出击ღ◈★✿★，它是由淀粉样前体蛋白（APP）通过BACE1（β位APP裂解酶1）和γ分泌酶裂解而产生的ღ◈★✿★。上述研究对如何调节γ分泌酶活性提出了新的途径老崔出击ღ◈★✿★。来自南开大学凯发K8国际首页ღ◈★✿★、河南大学的学者于10月9日ღ◈★✿★，在Science Advances杂志上发布了一项研究ღ◈★✿★，提出了一种新的AD治疗方法ღ◈★✿★：通过小干扰RNA（siRNA）对BACE1的进行特异性沉默ღ◈★✿★，以期达到抑制AD进展的目的3,4ღ◈★✿★。

　　与基于小分子的方法相比ღ◈★✿★，小干扰RNA（siRNA）通过以高靶向特异性ღ◈★✿★，低有效剂量和相对简单的药物开发过程直接阻断致病性基因表达ღ◈★✿★，为脑部疾病的治疗提供了有希望的疗法ღ◈★✿★。沉默BACE1的慢病毒载体中的siRNA也已显示可改善AD神经病理学ღ◈★✿★。然而ღ◈★✿★，有效ღ◈★✿★、安全地将siRNA全身性地递送至大脑仍然具有挑战性ღ◈★✿★，这反映了生物屏障的存在ღ◈★✿★。最近的研究表明ღ◈★✿★，纳米运输方法具有克服这些挑战的巨大潜力ღ◈★✿★。

　　该研究开发了一种糖基化的“三重相互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物（Gal-NP @ siRNA）ღ◈★✿★，以靶向APP / PS1转基因AD小鼠模型中的BACE1ღ◈★✿★。Gal-NP @ siRNA具有卓越的血液稳定性ღ◈★✿★，可以通过血糖控制的葡萄糖转运蛋白1（Glut1）介导的转运有效穿透血脑屏障（BBB）ღ◈★✿★，从而确保siRNA降低BACE1的表达并修饰相对途径ღ◈★✿★。值得注意的是ღ◈★✿★，Gal-NP @ siBACE1给药可恢复AD小鼠的认知能力ღ◈★✿★，而无明显副作用ღ◈★✿★。这种策略支持RNA干扰疗法在神经退行性疾病中的实用性ღ◈★✿★。

　　有专家认为ღ◈★✿★，在该项工作中报告的siBACE1纳米递送方法ღ◈★✿★，虽然是使用AD小鼠模型中对其进行了评估ღ◈★✿★，但该模型具有较大临床转化的潜力ღ◈★✿★。

　　虽然ღ◈★✿★，上述两项研究对与AD发病相关的BACE1和γ分泌酶ღ◈★✿★，两种酶类进行了逐一突破ღ◈★✿★，但遗憾的是ღ◈★✿★，这两项研究均是在小鼠模型中的发现凯发K8国际首页ღ◈★✿★，距其转化为临床研究还有很长的路程ღ◈★✿★。可喜的是ღ◈★✿★，今年在对人脑AD发病机制的研究也有了新的突破ღ◈★✿★。同样是来自的中国的学者——香港科技大学的研究人员连发两篇论文ღ◈★✿★，利用新开发的方法研究AD患者的大脑ღ◈★✿★，确定了治疗阿尔茨海默病的新靶点ღ◈★✿★。这种新方法也使研究人员能够测量潜在药物对AD患者的影响ღ◈★✿★，为AD研究和药物开发开辟了新的方向5,6ღ◈★✿★。

　　AD尚且无法治愈的一个原因是——传统的研究方法在确定药物开发的分子靶点方面能力有限ღ◈★✿★。分子和病理途径分析一般将AD患者的大脑作为一个整体进行检查分析ღ◈★✿★，通常低估了不同脑细胞类型对AD的作用及其异常ღ◈★✿★。尤其是那些不太常见的细胞类型ღ◈★✿★，如小胶质细胞(大脑的常驻免疫细胞)和神经血管细胞(特别是内皮细胞)ღ◈★✿★。来自香港科技大学的研究团队不仅解决了“AD靶点开发困难”这一难题ღ◈★✿★，还同时在内皮细胞和小胶质细胞发现了多个潜在的新分子靶标老崔出击老崔出击ღ◈★✿★。

　　该研究团队利用先进的单细胞转录组分析技术ღ◈★✿★，分析AD患者死后大脑中特定细胞的功能ღ◈★✿★。这项技术让研究人员在单细胞水平上追踪传统工具无法观测到的大脑分子变化ღ◈★✿★。因此ღ◈★✿★，该研究首次发现血管自然的增新程序和内皮细胞亚群中的免疫启动与AD的发病机理有关联凯发K8国际首页ღ◈★✿★，显示血管失调与AD之间存在联系ღ◈★✿★。研究还发现了新型分子靶标ღ◈★✿★，有助恢复AD患者的神经动态平衡ღ◈★✿★。

　　此外ღ◈★✿★，团队亦利用相关技术分析了细胞因子白介素33（IL-33）的作用机制ღ◈★✿★。IL-33是重要的免疫讯号蛋白ღ◈★✿★，有机会发展成为有效治疗AD的新药物ღ◈★✿★。研究人员发现ღ◈★✿★，IL-33可以通过刺激小胶质细胞特定亚型的生长ღ◈★✿★，促进对淀粉样蛋白的清除ღ◈★✿★，从而改善阿尔茨海默病的病理特征ღ◈★✿★。团队更在小胶质细胞转化为一个负责去除病原体的吞噬状态机制方面ღ◈★✿★，取得了突破性成果ღ◈★✿★。k8凯发ღ◈★✿★！凯发k8娱乐ღ◈★✿★，凯发天生赢家一触即发官网ღ◈★✿★，医学新知ღ◈★✿★。常备药物ღ◈★✿★，k8凯发天生赢家一触即发ღ◈★✿★，凯发天生赢家一触即发医疗行业ღ◈★✿★，